Ciencia

Un neurólogo responde las preguntas que los pacientes pueden tener sobre el nuevo fármaco Lecanemab para el Alzheimer

Ningún fármaco con evidencia estadística consistente de ensayos clínicos había encontrado jamás que retrasara el curso de la enfermedad de Alzheimer antes de que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) diera su visto bueno este mes al lecanemab, que limpia el cerebro de la proteína amiloide tóxica que ha sido un objetivo principal para desarrolladores de fármacos.

Lecanemab, comercializado como Leqembi por las empresas Eisai y Biogen, no es una cura para el Alzheimer. Sus efectos secundarios a veces graves, sus modestos beneficios y su precio anual de $26,500 (todavía no están cubiertos por Medicare) son más que suficientes para hacer que los pacientes y los médicos se detengan por igual. Pero la aprobación de la FDA marca un hito en un campo que ha sido testigo de numerosos fracasos a lo largo de los años.

Los pacientes con Alzheimer en etapa temprana o defecto cognitivo leve pronto descubrirá que lecanemab no es un medicamento neurológico que seda, estimula o amortigua el dolor. No hará que una persona que recibe una infusión cada dos semanas se sienta más inteligente. Su memoria no mejorará repentinamente. El medicamento solo ralentizará ligeramente la progresión incesante de la enfermedad de Alzheimer.

Las expectativas de los pacientes también deberán moderarse de otra manera. Lecanemab funciona eliminando una cierta forma de amiloide, pero la eliminación de amiloide puede, por sí sola, no ser suficiente para mantener a raya el Alzheimer lo suficiente como para mantener la cognición intacta. Además de Iecanemab, es posible que los pacientes también deban tomar medicamentos que aún están en desarrollo para reducir la inflamación o eliminar otras proteínas anómalas.

Samuel Gandy, un destacado médico e investigador de la enfermedad de Alzheimer de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, ya ha comenzado a responder las preguntas de los pacientes sobre el lecanemab. Gandy comprende los objetivos moleculares únicos de lecanemab: trabaja con su colega Michelle Ehrlich, médica e investigadora de la Escuela de Medicina Icahn, en hacer ratones transgenicos para obtener más información sobre las proteínas relacionadas con el Alzheimer, investigación básica que puede decirnos algo sobre cómo funciona el medicamento.

Científico americano habló con Gandy sobre lo que un paciente que toma Iecanemab podría esperar en el consultorio de un médico y qué investigación futura se necesita para hacer que la enfermedad de Alzheimer sea manejable.

[An edited transcript of the interview follows.]

Como investigador y médico, ¿cómo describiría los resultados del ensayo del fármaco lecanemab a uno de sus pacientes?

El ensayo muestra que, durante un período de 18 meses, los pacientes que recibieron el fármaco disminuyeron a un ritmo más lento que los que recibieron un placebo, que, en este caso, era una infusión ficticia en lugar de una pastilla de azúcar. La desaceleración del declive fue estadísticamente significativa en cinco puntos finales diferentes preespecificados (objetivos del ensayo). Esto no garantiza que el cambio sea perceptible para los pacientes en su vida cotidiana. A modo de controlar las expectativas, les recuerdo a los pacientes que el beneficio es una desaceleración del deterioro y que los pacientes y sus familias no deben esperar ver mejoras. Continúo diciendo que, debido a esto, es probable que ni el paciente ni la familia noten ningún efecto de la droga.

¿Hubo efectos secundarios?

Hubo algo de inflamación cerebral en alrededor del 15 por ciento de los pacientes en uno de los estudios clínicos. Y hay pacientes que tienen un factor de riesgo genético de Alzheimer llamado APOE4 que tienden a responder menos al fármaco y que también están predispuestos a una mayor posibilidad de efectos secundarios.

La inflamación del cerebro por lo general, pero no siempre, se puede detectar en los escáneres cerebrales antes de que haya algún síntoma. En algunos pacientes, esta inflamación también puede incluir una pequeña cantidad de sangrado que generalmente no causa ningún problema. Existe preocupación acerca de tres pacientes que estaban recibiendo lecanemab que sufrieron una hemorragia cerebral importante y fallecieron. Al menos dos de estos pacientes estaban tomando algún tipo de anticoagulante., y los anticoagulantes pueden causar sangrado incluso cuando no hay lecanemab. Cuando evalúo a los pacientes para lecanemab, menciono estos efectos secundarios, pero aclaro que no podemos estar seguros de qué papel desempeñó lecanemab en el sangrado. Esta es información ambigua, sin duda, pero así es como se encuentra la situación hoy.

¿La inflamación y el sangrado del cerebro van a limitar la población de pacientes que podrá recibir el fármaco?

Sí, mi estimación es que alrededor del 20 por ciento de la población de pacientes con MCI (deterioro cognitivo leve) puede calificar para este medicamento. Se advertirá a los pacientes que tienen antecedentes de accidente cerebrovascular o que toman anticoagulantes que su probabilidad de sufrir efectos secundarios es mayor que la de aquellos que no han tenido un accidente cerebrovascular y no toman anticoagulantes.

¿Qué hace la droga?

Lo inusual de este fármaco es que se dirige no solo a las placas de amiloide que son un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer, sino también a los grupos de amiloide, llamados oligómeros, que flotan dentro y entre las células cerebrales, junto con las protofibrillas que comparten propiedades tanto de los oligómeros como de las placas. . Creemos que algunos oligómeros pueden formarse dentro o alrededor de las placas. Debido a que los oligómeros son invisibles en los escáneres cerebrales de amiloide, aún no podemos estar seguros de cuándo nos hemos deshecho de ellos. Esto es importante porque los oligómeros son aún más venenosos para las células cerebrales que las placas.

Durante mucho tiempo, ha habido informe tras informe de fallas de los medicamentos para el Alzheimer. ¿Cuál es la importancia de la aprobación de este fármaco?

Este es el primer fármaco dirigido al amiloide que tiene un beneficio estadísticamente significativo para los pacientes. Esto proporciona una fuerte evidencia de que el amiloide es parte de la historia, pero también está claro que el amiloide no es la historia completa. Hay otros factores que contribuyen al declive en los pacientes de Alzheimer relacionados con la inflamación y los agregados de enredos de otra proteína, llamada tau, que se acumulan dentro de la célula. Y muchos expertos creen que se requerirá un cóctel de drogas para tener un efecto más robusto. Por «más robusto», me refiero a «detener el declive por completo». Vale la pena señalar esto porque ahora podemos detectar la presencia de la patología de Alzheimer antes de que haya ningún síntoma. Si pudiéramos detener la progresión de la patología en ese grupo de individuos, podríamos evitar que comenzara el declive. Pero no estamos allí todavía.

Teniendo en cuenta lo que dijo sobre el impacto inmediato limitado del fármaco y los efectos secundarios, ¿cree que supondrá una gran diferencia en el tratamiento de sus pacientes?

Hay alguna evidencia de los resultados del estudio de que, a medida que pasa el tiempo, la diferencia entre la progresión de la enfermedad en alguien que toma un placebo y alguien que toma lecanemab se vuelve más grande. Los beneficios pueden aumentar cuanto más tiempo una persona toma la droga. Esto no se debe necesariamente a que el fármaco funcione mejor, sino que puede deberse a que muchos pacientes que no reciben tratamiento continúan decayendo, por lo que la diferencia entre el fármaco y el placebo es mayor.

En los últimos años ha surgido un creciente escepticismo debido a las muchas decepciones de los ensayos de fármacos relacionados con el amiloide como factor clave que contribuye al Alzheimer. ¿Cuáles son entonces las implicaciones de este juicio?

El ensayo de lecanemab implica a la molécula amiloide en la progresión o inicio de la enfermedad. Creo que la controversia en el campo es comprensible porque hay muchas moléculas y células involucradas en el Alzheimer. Incluso los investigadores que trabajan solo con amiloide reconocen que el amiloide no es la historia completa. La magnitud del efecto sobre el deterioro cognitivo producido por lecanemab es bastante pequeño, pero creo que la combinación de terapias antiamiloides con otros enfoques puede dar efectos más sólidos. Mencioné antes que podríamos querer comenzar algunas intervenciones antes de que haya ningún síntoma. Si ese enfoque resulta efectivo, sería realmente muy «robusto».

Debido a los fracasos recientes de los medicamentos que se dirigen a las placas, ¿podría el lecanemab ser una prueba de si los futuros medicamentos deberían dirigirse a los oligómeros?

Lo que muestra este ensayo es que puede ser mejor apuntar tanto a los oligómeros como a las placas. Pero también valdrá la pena seguir intentando desarrollar un análisis de sangre, una prueba de líquido cefalorraquídeo o un escáner cerebral que mida los oligómeros, que actualmente son indetectables en pacientes vivos.

Mencionaste antes la necesidad de un cóctel de drogas. ¿Qué podría entrar?

Los dos primeros ingredientes, creo, serían un fármaco antiamiloide como lecanemab y alguna molécula antiinflamatoria que se dirija a la microglía, las células inflamatorias del cerebro. A medida que el amiloide comienza a acumularse, esa acumulación desencadena la activación de estas microglías, las células de limpieza de basura en el cerebro. Esto es bueno y malo. Microglia intenta ingerir amiloide y deshacerse de él, pero una vez que se activan, docenas de moléculas microgliales causan inflamación que daña las células nerviosas y las sinapsis y realmente agrava el problema. Mucha gente sabe que la inflamación es la causa del dolor de la artritis, pero la inflamación también contribuye al daño cerebral en la enfermedad de Alzheimer.

¿Serían tau y los enredos que crea otro objetivo?

Creo que una vez que veamos cómo se ve la combinación de antiamiloide y antiinflamatorio, sabremos si necesitamos atacar los enredos que también afectan el funcionamiento de las neuronas. Los anticuerpos antienredos que se han probado hasta ahora no parecen muy prometedores.

¿Cuánto tiempo cree que pasará antes de que los pacientes vean estos cócteles?

Los primeros ensayos clínicos para los moduladores de la inflamación en la microglía apenas están comenzando. Ninguno de ellos ha dado ningún resultado todavía, por lo que es realmente imposible de predecir. No sabemos a qué diana del proceso inflamatorio queremos apuntar. No sabemos si queremos subirlo o bajarlo o qué fase de la enfermedad queremos tratar. Hay alrededor de 100 genes que se han asociado con la enfermedad de Alzheimer, y muchos de ellos están presentes en sus niveles más altos dentro de la microglía.

¿Cree que el lecanemab por sí solo puede optimizarse aún más?

Hay evidencia de que las personas que no tienen síntomas de Alzheimer tienen cambios químicos detectables en su líquido cefalorraquídeo o sangre que predicen que la patología de Alzheimer ha comenzado. Podría ser posible tratar a esas personas con medicamentos como lecanemab u otros y que nunca desarrollen ningún síntoma en absoluto. Como dije antes, esto es lo que estamos buscando; esto no es donde estamos ahora.

¿Cree que sería posible un fármaco eficaz para las personas en las últimas etapas de la enfermedad de Alzheimer?

El problema es que los pacientes con demencia en etapa avanzada han perdido tantas neuronas y sinapsis, y no tenemos forma de comenzar a reconstruirlas. Existen medicamentos que estimulan el nacimiento de nuevas neuronas. Pero las nuevas neuronas tienen que nacer en el lugar correcto del cerebro y comunicarse con otras neuronas específicas para que sean efectivas. Hay medicamentos experimentales, uno de los cuales está trabajando en nuestro laboratorio, que estimulan la neurogénesis en el hipocampo, el centro de la memoria del cerebro. Podemos prevenir la disminución de la memoria de ratones que solo tienen oligómeros, ratones que tienen placas o ratones que tienen nudos. La complejidad de la patología hace especialmente atractivo el abordaje de la neurogénesis. Aproximadamente la mitad de los pacientes con demencia tienen varios tipos de patologías, y es difícil imaginar que apuntar a una proteína sea ideal para ellos. Eso no quiere decir que no debamos intentarlo; es solo que soy escéptico de que apuntar a una sola molécula sea suficiente.

¿Cuál diría que es la importancia general de lecanemab para la investigación de la enfermedad de Alzheimer, dado el laborioso progreso del campo?

Creo que significa que al menos parte de nuestra comprensión de la enfermedad es correcta. Y ahora tenemos que centrarnos en otros objetivos y optimizar [the drug’s] beneficios. La ciencia detrás del desarrollo de lecanemab sugiere que debemos apuntar tanto a las placas como a los oligómeros. La situación en el Alzheimer ahora es similar a donde oncología fue en las décadas de 1960 y 1970, con fármacos que producían pequeños efectos Más investigación hizo posible mejorar su beneficio a través de múltiples generaciones de optimización. Algunos medicamentos contra el cáncer ahora han logrado grandes éxitos.

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