Mapeando el cerebro para entender la mente

Los neurocientíficos han aspirado durante mucho tiempo a comprender las propiedades intangibles de la mente. Nuestras cualidades cerebrales más preciadas, como la capacidad de pensar, escribir poesía, enamorarse e incluso imaginar un reino espiritual superior, se generan todas en el cerebro. Pero sigue siendo un misterio cómo la masa blanda, gris rosada y arrugada del cerebro físico da lugar a estas experiencias impalpables.

Algunos neurocientíficos creen que la clave para descifrar ese misterio es un mejor mapa de los circuitos del cerebro. Hace casi 40 años, los científicos lograron un hito al completar un diagrama de cableado que rastreaba todas las conexiones de las 302 neuronas del gusano redondo. Caenorhabditis elegans. Fueron rastreados a mano en hojas impresas de imágenes de microscopio electrónico, una tarea meticulosa y hercúlea que tardó años en completarse. El proyecto marcó el primer conectoma completo: un mapa completo de las conexiones neuronales en el sistema nervioso de un animal.

Hoy, gracias a los avances en la computación y los algoritmos de análisis de imágenes, puede tomar menos de un mes mapear el conectoma de un gusano redondo. Estas mejoras tecnológicas significan que los científicos pueden fijar su mirada en animales más grandes. Se están acercando al conectoma de las larvas de mosca de la fruta, con más de 9,000 celdasy moscas adultas, con 100.000 neuronas.

Luego, esperan mapear el cerebro de un pez en desarrollo y, quizás dentro de la próxima década, un ratón, con aproximadamente 70 millones de neuronas—un proyecto casi mil veces más ambicioso que cualquiera de los realizados hasta ahora. Y ya han comenzado a mapear pequeñas partes del cerebro humano, una búsqueda insondable cuando se mapeó inicialmente el conectoma del gusano.

Aunque algunos neurocientíficos han argumentado que los mapas por sí solos no pueden decirnos mucho sobre la función del cerebro, varios estudios recientes han sugerido lo contrario, al menos para animales más pequeños. En un estudio publicado en octubre de 2021, por ejemplo, los investigadores examinaron una región del cerebro de la mosca de la fruta que ayuda a las moscas a navegar durante el vuelo. Por mapeo del conectoma de esta región, los científicos identificaron nuevos tipos de neuronas y mostraron cómo sus conexiones podrían permitir que una mosca realice los cálculos necesarios. Otro estudio, publicado en septiembre de 2021, combinó datos de conectomas de gusanos redondos con técnicas para visualizar la actividad neuronal para mostrar cómo las neuronas específicas contribuyen a aspectos específicos del comportamiento de apareamiento del gusano.

neurocientífico de Harvard jeff lichtman está a la vanguardia de la investigación del conectoma. Su laboratorio está trabajando para mapear los circuitos neuronales de diferentes animales, incluidos gusanos, moscas, peces, ratones y humanos, y ha desarrollado varios métodos que ahora utilizan otros investigadores en el campo. Fue codesarrollador de arco iris, por ejemplo, una técnica genética que puede etiquetar neuronas individuales en cientos de tonos diferentes, produciendo imágenes espectaculares del cerebro. Más recientemente, ha desarrollado herramientas para analizar pequeñas porciones de cerebro con microscopios electrónicos de alta resolución. En 2021, Lichtman hizo otra contribución importante cuando él y sus colegas de Google y Harvard publicaron un informe, aún pendiente de revisión por pares, de un diagrama de cableado completo de una pieza del tamaño de una cabeza de alfiler del cerebro humano.

Lichtman, coautor una visión general de los desafíos de extraer información útil de la gran cantidad de datos de conectómica en el Revisión anual de neurocienciahabló con Conocible sobre cómo el campo podría conducir a una comprensión más profunda de la función cerebral. Esta conversación ha sido condensada y editada para mayor claridad.

¿Por qué necesitamos mapas neuronales para entender el cerebro?

Hay un montón de respuestas diferentes a por qué las necesitamos. Lo que tiene el cerebro que es diferente de todos los demás órganos es que su función está mediada por células que se comunican entre sí a grandes distancias. Las neuronas tienen esta propiedad única: pueden enviar una parte de sí mismas, su axón, a una distancia muy larga. En los mamíferos, estas distancias pueden ser de más de un centímetro o más. En el caso de una jirafa, algunas de las neuronas probablemente tengan muchos metros de largo. No puedes entender la función de esa célula si no puedes rastrear hacia dónde envía su axón y con quién está hablando. Entonces, mapear esas conexiones es fundamental. Es un requisito que no es relevante para estudiar ningún otro sistema de órganos en el cuerpo.

¿En qué se diferencia la conectómica de la neurociencia tradicional?

Connectomics es una herramienta de mapeo realmente perfecta para revelar cosas sobre el cerebro que necesitas saber para generar nuevas hipótesis. La mayoría de las veces, lo que mueve la aguja en la ciencia no es el hecho de que a alguien se le ocurrió una gran hipótesis y luego la puso a prueba. Más bien, los datos revelaron algo que no se ajustaba al panorama hipotético en ese momento y obligaron a las personas a pensar de nuevas maneras. Los datos le brindan cosas en las que su imaginación no era lo suficientemente grande como para haber pensado.

¿Crees que necesitamos nuevas hipótesis sobre el cerebro?

Soy de la opinión de que la mayoría de nuestras ideas sobre el cerebro están equivocadas. Están equivocados porque no tenemos datos, y técnicas como el mapeo proporcionan los datos que nos darán una idea más precisa de lo que realmente es el cerebro. La mayor parte del pensamiento humano es más ingenuo que los procesos biológicos que intenta explicar. Creo que una perogrullada en neurociencia es que los pensamientos que salen del cerebro humano no son tan complicados como la máquina que los genera.

Si eso es cierto, ¿cómo podrán nuestros pensamientos comprender el complejo funcionamiento del cerebro?

Es bastante irónico, ¿no? Que esta máquina tan complicada genera pensamientos que no son tan complicados como ella. Pero los humanos han hecho un trabajo realmente asombroso al describir otros fenómenos complicados como el comportamiento de la luz. De hecho, es una de las teorías más exitosas que los humanos hayan ideado jamás, pero ninguna persona pensante lo haría a menos que la realidad lo obligue a hacerlo. La idea de que un fotón puede actuar como una partícula infinitesimal o como una onda extendida es una locura. Sin embargo, comprender el cerebro humano es mucho más complicado.

Cuando estamos pensando, nuestro cerebro está haciendo miles o incluso millones de cosas simultáneamente. Esto no es un problema para el cerebro. Pero para nuestro proceso de pensamiento consciente, que generalmente solo atiende a una cosa a la vez, es un problema.

Creo que los neurocientíficos que estudian la conectómica se sienten como exploradores porque se adentran en un terreno que les resulta extraño. Lo mejor que podemos hacer es ser como los primeros naturalistas que primero catalogaron especies de plantas y animales que no se habían visto antes. A corto plazo, no creo que seamos capaces de explicarlo o ordenarlo; hay mucha arrogancia al afirmar que entendemos el cerebro lo suficiente como para hacer eso. Pero creo que seremos capaces de describirlo. Y tal vez a partir de esas descripciones podamos llegar a una cierta comprensión de lo que está sucediendo.

Usted está involucrado en dos esfuerzos a gran escala: mapear el ratón y el cerebro humano. ¿Puedes contarnos más sobre los desafíos?

Bueno, la conectómica es una tubería. Empiezas con un animal y en el otro extremo, después de unos 10 o 20 pasos, tienes un diagrama de cableado. Primero hay que conservar el tejido, luego hay que teñirlo, incrustarlo en resina, cortar rodajas y tomar imágenes de ellas. Y luego tienes que unir esas imágenes y alinearlas. Luego tienes que revisar lo que has hecho con inteligencia artificial. Y solo después de que hayas hecho todo eso, puedes siquiera comenzar con la razón por la que hiciste todo esto, que fue mapear las conexiones. Pero cada uno de esos pasos, y me salté varios de ellos, podría fallar por varias razones. Si tiene 20 pasos y cada uno tiene un 90 por ciento de posibilidades de éxito, solo tendrá éxito 1 de cada 8 veces. Así que hay una razón matemática por la que es difícil llegar hasta el final.

Los críticos argumentan que un conectoma por sí solo no puede revelar cómo funciona el cerebro, y algunos señalan el hecho de que los científicos han tenido el conectoma del gusano durante cuatro décadas y aún no entienden completamente cómo funciona incluso ese sistema nervioso simple. ¿Qué dirías a eso?

Esa es realmente una descripción injusta de ese trabajo. Creo que la mayoría de las personas que estudian gusanos prestan mucha atención a ese conjunto de datos. Un equipo de expertos en gusanos y yo publicamos recientemente otro artículo sobre el conectoma del gusano en ocho etapas de desarrollo diferentes. Y fue transformador. Hay más información allí de la que posiblemente pueda envolver en un solo documento como conclusión, pero hubo un montón de nuevas ideas que surgieron al comparar los conectomas de una época a otra.

Los gusanos en estado larvario muy jóvenes tienen un diagrama de cableado que contiene mucha retroalimentación. Es decir, el animal está, por así decirlo, “pensando” mucho antes de actuar. Es análogo a lo que hacen los niños si su maestro pregunta: «¿Cuánto es 5 por 12?» Van a tener que darle vueltas en la cabeza si no saben de memoria la tabla de multiplicar. Finalmente, si sienten que tienen confianza en una respuesta, envían una señal a su músculo deltoides y levantan el brazo en el aire y mueven el bíceps y el tríceps para que el brazo se balancee hacia adelante y hacia atrás para llamar la atención del maestro. Un gusano bebé es más o menos lo mismo. Ves muchas comprobaciones: «¿Tengo la respuesta?» y «¿Sé lo que se supone que debo hacer?» Pero a medida que el animal envejece, la retroalimentación se vuelve cada vez menos evidente. Se vuelve más feed-forward: “Sé lo que tengo que hacer, y simplemente lo hago”.

¿Crees que el estudio de animales más pequeños puede conducir a conocimientos sobre el cerebro humano?

Creo que la mayoría de la gente estudia a estos animales más pequeños con la esperanza de que las lecciones aprendidas se apliquen al funcionamiento del cerebro humano. Pero creo que somos diferentes de todos los demás animales. El desarrollo humano es extraordinariamente prolongado, pero al final de nuestro crecimiento, somos maestros del conocimiento que generamos a través de la experiencia.

Ni siquiera estoy seguro de que los parientes más cercanos que tenemos, los primates no humanos, sean un buen modelo para nosotros, porque incluso ellos no tienen ni de cerca la dependencia del aprendizaje experiencial que tenemos nosotros. Baso esto en la noción de que el repertorio de comportamiento de nuestros parientes primates más cercanos se ha mantenido relativamente sin cambios durante milenios, mientras que yo hago cosas que mis abuelos no podían y mis propios hijos hacen cosas que yo no puedo.

Creo que hay esperanza de que, tarde o temprano, descubriremos los misterios de cómo las experiencias se incorporan físicamente al diagrama de cableado de un cerebro humano.

¿Crees que la conectómica alguna vez será clínicamente relevante?

Creo que hay enfermedades que probablemente son patologías de las conexiones. Estas “conectopatías” pueden estar mal conectadas a nivel del sinapsis. El cerebro no genera la cantidad correcta de sinapsis, o las neuronas se conectan a las células excitatorias cuando deberían conectarse a las células inhibidoras. Yo afirmaría que la mayoría de los trastornos psiquiátricos y del desarrollo de la función cerebral siguen siendo un misterio porque lo que está mal en el cerebro no se puede ver con las técnicas tradicionales. Entonces, una posibilidad es que, cuando tengamos una mejor manera de ver la estructura fina de la conectividad, tal vez veamos qué está mal.

Este artículo apareció originalmente en Revista conocida, un esfuerzo periodístico independiente de Annual Reviews. Regístrese para el Boletin informativo.