Ciencia

Lo que la genética puede (y no puede) revelar sobre el riesgo de COVID de una persona

Imagine hacerse una prueba genética que pueda indicarle su riesgo personal de desarrollar complicaciones y morir a causa de una enfermedad en particular, como cáncer, infarto de miocardio o incluso COVID. Existe una versión de tal prueba, aunque imperfecta.

Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) se están convirtiendo en una vía cada vez más común para evaluar el riesgo de COVID. El enfoque tiene potencial para combatir la enfermedad al identificar las ubicaciones, o loci, en el genoma humano que ponen a un individuo en mayor o menor riesgo de enfermedad grave. Los científicos esperan que eventualmente pueda abrir la puerta a nuevas formas de tratamiento.

“La secuenciación del genoma completo le permite verificar cada par de bases en el genoma”, dice Athanasios Kousathanas, científico principal de datos genómicos de la empresa Genomics England, con sede en Londres. “Y esto te permite encontrar los genes particulares que podrían estar involucrados con mayor precisión”.

Sin embargo, algunos expertos advierten que los GWAS por sí solos son insuficientes para evaluar con precisión el riesgo de COVID. Dicen que el análisis genómico puede ser difícil de separar de los factores de riesgo social y podría dejar los sistemas de salud abiertos a la discriminación.

Manuel Ferreira, investigador de la compañía de genética Regeneron, es parte de un equipo que usa GWAS para buscar loci relacionados con el riesgo de COVID al examinar miles de genomas de cuatro bases de datos agregadas. En su estudio más reciente, publicado en marzo en Genética de la NaturalezaFerreira y sus coautores analizaron los números y descubrieron que las personas con una rara variante de la ACE2 gene parecía tener casi un 40 por ciento menos de riesgo que la población general de desarrollar COVID grave. Es “lo que llamamos un ‘efecto fuerte’”, dice Ferreira.

Él ACE2 El gen codifica una proteína ACE2 especializada ubicada en la superficie de una célula. Normalmente, la proteína ayuda a regular cosas como la presión arterial y la inflamación al permitir que fragmentos de proteína específicos entren o salgan de la célula. Pero también le da al SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID, un punto de entrada celular para la infección. Cuando el virus entra en contacto con la proteína ACE2, se adhiere a su proteína de pico exterior como una rebaba enganchada en un calcetín. A partir de ahí, el virus ingresa a su célula objetivo.

Pero Ferreira descubrió que las personas que portan una variante específica del ACE2 tienen alrededor de un 39 por ciento menos de receptores para la proteína que salpica sus superficies celulares. Los investigadores plantean la hipótesis de que, como resultado, menos virus SARS-CoV-2 pueden ingresar al cuerpo de estas personas, lo que reduce significativamente su riesgo de COVID grave. “En cierto sentido, no es del todo sorprendente, ya que sabemos que el virus requiere [these] receptores para entrar en la célula”, dice Ferreira.

Kenneth Baillie, investigador clínico de la Universidad de Edimburgo, colaboró ​​recientemente con Kousathanas de Genomics England en un estudio que identificó 16 nuevos loci vinculados al riesgo grave de COVID. Algunos, cree Baillie, son objetivos potenciales para nuevas terapias farmacológicas. «Estoy seguro de que hay más que son objetivos para la terapia de los que no hemos entendido la biología [of] bastante bien todavía”, dice.

Pero otros investigadores advierten que cuando se trata de predecir una COVID grave, es casi imposible desentrañar los riesgos genéticos de los factores de riesgo social, como el acceso a la atención médica y las condiciones de trabajo, incluso utilizando un análisis de todo el genoma.

Elsie Taveras es pediatra en el Hospital General de Massachusetts. Pero cuando golpeó la pandemia, ella, como muchos otros en su campo, fue llevada al piso de la unidad de cuidados intensivos para ayudar a tratar la afluencia de pacientes. De inmediato, notó un patrón entre las personas con COVID grave: la mayoría eran personas de color de comunidades de bajos ingresos. Muchos no hablaban inglés.

“Nunca hubiera pensado que lo más importante que puedo aportar a un equipo de atención no fuera tanto mi experiencia médica”, dice Taveras. “Fue poder estar allí porque podía ayudar a ese equipo con mi idioma español”.

Entre sortear las barreras del idioma y los recursos financieros limitados, muchos de los pacientes de Taveras evitaron buscar tratamiento hasta que su enfermedad empeoró. Otros vivían en hogares multigeneracionales o trabajaban en trabajos de primera línea en los que el aislamiento era casi imposible. Estas presiones sociales los ponen en mayor riesgo de COVID grave, no por la genética sino simplemente por las circunstancias.

Los genetistas hacen todo lo posible para dar cuenta de tales disparidades en sus análisis. “Epidemiológicamente, la forma en que puedes comprender mejor hasta qué punto la genética [versus social risk factors] está impulsando la gravedad” de la enfermedad, dice Taveras, es “ajustar algunas de esas variables”. Al comparar individuos de ascendencia, estatus socioeconómico, género o historial médico similares, los científicos pueden establecer una línea de base para las probabilidades de que un paciente desarrolle COVID grave. Pero incluso con estos controles implementados, “es imperfecto”, dice Taveras.

Un análisis genético anteriorpor ejemplo, vinculó un alto riesgo de COVID con tener sangre tipo A y un bajo riesgo con sangre tipo O. Pero investigaciones posteriores encontraron que la asociación entre el tipo O y el riesgo de COVID era insignificante, mientras que la conexión con la sangre tipo A era inexistente.

La investigación de Ferreira se basó en una base de datos que contenía cientos de miles de genomas. Estos datos dieron a los investigadores una imagen clara de la ascendencia y los registros médicos de los sujetos, pero casi ningún contexto para su nivel de ingresos, situación de vivienda o idioma principal.

Ferreira y sus colegas encontraron que las personas con ascendencia europea tenían una probabilidad entre 200 de portar el virus que reduce el riesgo de COVID ACE2 variante. En las personas con ascendencia africana, las probabilidades eran de alrededor de uno en 100, mientras que las personas con ascendencia del sur de Asia tenían una probabilidad de uno en 25 (aunque esta última muestra fue muy pequeña y el resultado no fue estadísticamente significativo). Pero incluso estas estimaciones pueden ser complicadas.

“Tenemos esta larga y complicada historia sobre la raza biológica como una categoría disputada”, dice Azita Chellappoo, filósofa de la medicina de la Open University, con sede en Inglaterra. “No es sorprendente que eso haya sido algo que los genetistas hayan abordado en el contexto de COVID-19”, dice, aunque las categorías ancestrales a menudo pintan imágenes incompletas de la diversidad dentro de una población. Por ejemplo, el estudio de Ferreira analizó los genomas de casi 45.000 personas con ascendencia europea, pero solo unas 2.500 personas de ascendencia africana y 760 de ascendencia sudasiática.

Además, argumenta Chellappoo, centrarse en loci individuales pasa por alto la forma en que los genes interactúan con su entorno y entre sí en contexto. “Mis genes no hacen nada por sí mismos”, dice ella.

Pero otros investigadores aún ven un enorme valor en la búsqueda de loci específicos relacionados con COVID. “En cierto modo pateamos los neumáticos con el análisis”, dice Baillie de Edimburgo, “y seguimos obteniendo los mismos resultados. Así que estamos muy seguros de que estos [effects] Son reales.»

Los GWAS también se han utilizado para identificar loci asociados con la pérdida del gusto y el olfato en pacientes con COVID, así como marcadores asociados con desarrollar neumonía después de la infección por COVID. Las investigaciones futuras de GWAS pueden arrojar luz sobre los misterios de los síntomas persistentes conocidos colectivamente como largo covid.

En última instancia, Chellappoo, Baillie y otros están de acuerdo en que el análisis genómico tiene potencial para desarrollar la próxima generación de tratamientos contra la COVID. La investigación de Ferreira sobre la proteína ACE2, por ejemplo, podría generar una nueva vía para prevenir la infección por SARS-CoV-2: bloquear los receptores en lugar de atacar al virus en sí. Los fármacos bloqueadores de ACE2 actuales, que se prescriben comúnmente para el control de la presión arterial, hasta ahora han sido ineficaces contra la COVID. Pero Ferreira cree que un bloqueador desarrollado específicamente con COVID en mente podría ser más viable. “Nuestra genética sugiere que bloquear [ACE2] sería útil”, dice Ferreira. Y con vacunas, medicamentos antivirales y anticuerpos monoclonales todavía escasos en todo el mundo, se necesitan desesperadamente nuevas terapias.

Cuando se trata de evaluar el riesgo grave de COVID, la clave es equilibrar los factores internos y externos. «Por supuesto que es valioso comprender la contribución genética», dice Taveras, siempre y cuando tengamos en cuenta «que también hay una contribución relativa a la gravedad de la enfermedad de estos factores de riesgo social que no podemos medir con tanta precisión como un factor genético». mutación.»

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