El fracaso de una prueba de vacuna contra el estafilococo muestra los desafíos de detener los errores comunes

Nuestra piel está repleta de estafilococo aureus, la bacteria responsable de la mayoría de las infecciones por estafilococos. Por lo general, el estafilococo es inofensivo, pero a veces, si atraviesa la barrera de nuestra piel o se engancha en nuestra comida, puede causar erupciones graves, intoxicación alimentaria e incluso la muerte. Durante más de un siglo, los investigadores y los médicos han intentado en vano encontrar una forma de vacunar contra las infecciones por estafilococos. Ahora los investigadores apuntan a una posible explicación: el estafilococo nos conoce demasiado bien.

“Staph ha desarrollado algún tipo de truco que permite [it] para poder coexistir con los humanos”, dice George Liu, pediatra e investigador de enfermedades infecciosas en el Rady Children’s Hospital–San Diego. Le pareció curioso que las vacunas dirigidas contra el estafilococo tuvieran mucho éxito en modelos animales, pero todas fracasaran por completo en los ensayos con humanos, y comenzó a preguntarse si había algo en el huésped bacteriano, es decir, en los humanos, que podría estar impidiendo el desarrollo de una vacuna exitosa. vacuna.

Esa es una idea intrigante. Pero explorar esta hipótesis en experimentos con humanos resulta ser una propuesta difícil porque muchos de nosotros estamos demasiado contaminados para ser buenos sujetos de prueba. “Uno de cada tres de nosotros está colonizado con estafilococos”, dice Liu, y casi el 50 por ciento de los bebés humanos están colonizados en los primeros dos meses de vida.

Sin embargo, Liu y su equipo se encargaron de descubrir por qué una vacuna contra el estafilococo fracasó miserablemente en humanos a pesar de su éxito en animales. Una vacuna que otros investigadores usaron en ensayos clínicos produjo anticuerpos contra IsdB, una proteína que participa en la absorción de hierro. La vacuna anti-IsdB se sometió a uno de los ensayos de fase III más grandes para el estafilococo en 2013, con más de 8000 participantes. Desafortunadamente, la vacuna no solo fue ineficaz; también resultó más mortal para quienes contrajeron estafilococos después de haber sido vacunados. Liu quería saber por qué.

Inyectar a un grupo de ratones una solución salina mientras se inyectaba a otro grupo estafilococo vivo en las semanas previas a la vacunación permitió a los investigadores comparar diferentes niveles de eficacia de la vacuna en los dos grupos. Cuando los ratones libres de enfermedades fueron vacunados, «fue un gran éxito», dice Liu. Pero en ratones que previamente habían tenido estafilococos, «la vacuna no funcionó en absoluto», dice. “De hecho, lo que fue tan sorprendente fue [the efficacy] era una línea plana. No funcionó. Era 0 por ciento”.

En este caso, Liu descubrió que la respuesta inmunitaria de una infección por estafilococo pasada hizo que cualquier respuesta inmunitaria futura, incluso una inducida por una vacuna,ser ineficaz. Cuando el sistema inmunitario respondió a una infección natural por estafilococos en lugar de a una vacuna, los anticuerpos que se dirigieron a IsdB en realidad no impidieron que los estafilococos crecieran y se propagaran. Estos eran los anticuerpos que recordaba el sistema inmunológico, por lo que podría suponerse incorrectamente que protegerían contra la enfermedad. En comparación, los anticuerpos que los ratones libres de la enfermedad generaron a través de la vacunación funcionaron bien para prevenir el estafilococo. Las diferentes respuestas no explican completamente por qué la vacuna fracasó en roedores que experimentaron una infección previa: si la vacuna generaba anticuerpos protectores en ratones sanos, aún debería haber brindado cierto nivel de protección en aquellos animales que habían contraído estafilococos previamente.

El culpable parece ser la memoria del sistema inmunitario de los anticuerpos no protectores, que contrarresta cualquier efecto positivo de los anticuerpos de la vacuna. Esto le da al estafilococo una forma doble de evadir el sistema inmunológico. “[The first] es traer de vuelta el anticuerpo malo, lo que evita que se formen muchos anticuerpos buenos”, dice Liu, “y el segundo paso es: los anticuerpos malos podrían desplazar aún más y superar a los buenos anticuerpos, por lo que no funcionan. ” De hecho, cuando los ratones previamente protegidos con vacunas recibieron una dosis de una mezcla de anticuerpos contra estafilococos humanos, perdieron la protección que les brindaba la vacuna, presumiblemente porque los anticuerpos no protectores producidos por una infección real por estafilococos superaron a los producidos por la vacunación. Cuando Liu y su equipo entendieron por qué esta vacuna falló, pudieron hacer que funcionara agregando componentes que cambiaron la sección de la proteína IsdB a la que apuntaban los anticuerpos producidos por la vacuna. Los resultados fueron informados en Huésped celular y microbio.

«De hecho, es útil aprender de los fracasos», como por qué la vacuna IsdB original podría haber fallado, dice Jan Poolman, jefe de descubrimiento y desarrollo temprano de vacunas bacterianas en Janssen Vaccines & Prevention en los Países Bajos. Las vacunas contra el estafilococo son necesarias como herramienta de salud pública, en particular para las personas mayores. Poolman, que no participó en el estudio de Liu, cree que a pesar de los obstáculos, esta investigación es un paso hacia la comprensión de cómo se deben desarrollar esas vacunas. “Encaja en la creciente comprensión de que un enfoque más clásico para desarrollar una vacuna no será tan óptimo para estafilococo aureus,» él dice.

Las vacunas generalmente se desarrollan para atacar proteínas de superficie importantes, como IsdB, bajo el supuesto de que los anticuerpos que produce el sistema inmunitario incapacitarán al virus o la bacteria. Liu dice que esto puede funcionar bien para enfermedades que son más novedosas para los humanos, como la COVID. Sin embargo, cuando la enfermedad ha tenido la oportunidad de descubrir cómo evadir nuestro sistema inmunológico, este enfoque clásico de la virología no funciona tan bien. “Hay una lista de vacunas que todos nosotros hemos estado luchando por hacer desde siempre”, dice. “El mismo principio del que estamos hablando [with this vaccine] podría aplicarse a estas vacunas difíciles de fabricar”. Liu planea verificar aún más que esta es una táctica de evasión que usan otras cepas de estafilococos e investigar cómo la bacteria está engañando a nuestro sistema inmunológico. Mientras tanto, sugiere que comprender que el sistema inmunitario humano puede comportarse de manera diferente frente a enfermedades comunes puede ser una valiosa adición al desarrollo de vacunas.

Se necesita más trabajo para desarrollar una vacuna contra el estafilococo completamente funcional, y los investigadores continuarán trabajando para desarmar su bolsa de trucos, dice Poolman. Su equipo está trabajando en el desarrollo de una vacuna que, a diferencia de las vacunas tradicionales, no ataque las proteínas de la superficie del estafilococo. En cambio, se dirige a una toxina que produce el estafilococo durante una infección. “Vemos un número creciente de enfermedades infecciosas en adultos, particularmente en adultos mayores, con bacterias como S. aureus”, dice Poolman, “Es por eso que nosotros en vacunología realmente estamos decididos a desarrollar esta vacuna”.