Comprender la demencia frontotemporal, la principal causa de demencia en personas menores de 60 años

La familia de Bruce Willis anunció recientemente que el actor de 67 años ha sido diagnosticado con un trastorno neurodegenerativo progresivo llamado demencia frontotemporal (FTD). La sombría noticia ayudó a explicar la forma en que su condición ha cambiado desde que jubilado hace un año debido a la afasia, un trastorno que involucra problemas de comprensión auditiva y del habla que pueden surgir cuando una enfermedad o lesión daña ciertas regiones del cerebro.

“Desafortunadamente, los desafíos con la comunicación son solo un síntoma de la enfermedad que enfrenta Bruce”, dijo su familia en un comunicado. declaración pública emitida en febrero. “Si bien esto es doloroso, es un alivio tener finalmente un diagnóstico claro”.

La semana pasada, la esposa de Willis, Emma Heming Willis, describió cómo es la familia aprendiendo a navegar el cuidado de la demencia. Debido a que no existe una cura para la FTD, un diagnóstico claro, y aprender a lidiar con la progresión inevitable del trastorno, es básicamente el salvavidas principal con el que deben trabajar los seres queridos y los cuidadores de las personas con FTD. Los científicos están estudiando a las personas que actualmente tienen FTD y a las que corren el riesgo de desarrollar la enfermedad para comprender mejor lo que sucede en el cerebro. Varios medicamentos se encuentran actualmente en ensayos clínicos.

Aunque menos prevalente en general que otras enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, la DFT es la forma más común de demencia en personas menores de 60 años. Tiende a atacar antes que otras demencias: el Alzheimer generalmente aparece a mediados de los 60 años o más tarde. pero FTD típicamente surge entre las edades de 40 y 60 años. Afecta a un estimado 60.000 personas en los EE.UU. solamente.

El término FTD se refiere a un grupo de trastornos que afectan los lóbulos frontal y temporal del cerebro, regiones asociadas con la personalidad, el comportamiento, el lenguaje y otras funciones cerebrales de alto nivel. La enfermedad puede ser devastadora para las personas con FTD y sus cónyuges, hijos o nietos, dice elizabeth dedo, neurólogo y profesor de la Western University de Ontario. Uno de los aspectos más insidiosos de FTD es la forma en que de repente parece alterar la personalidad de alguien.

“Físicamente, pueden estar bien durante bastante tiempo, por lo que es como si las familias casi tuvieran a un extraño viviendo con ellos”, dice Finger. “Una vez que las familias reciben el diagnóstico, ayuda, porque a menudo han estado viviendo con esa alienación por un tiempo, y ahora al menos pueden entender que se trata de una enfermedad cerebral y que está fuera del control del paciente”.

¿Cuáles son los síntomas de la FTD?

FTD tiene varios variantes. Cada uno se caracteriza por un conjunto de síntomas vinculados a la ubicación del cerebro donde comienza la enfermedad. La variante conductual, que está ligada a cambios en los lóbulos frontal y temporal, es el más común. Incluye síntomas como apatía, embotamiento emocional, impulsividad y problemas con la toma de decisiones y el juicio.

Las variantes asociadas con cambios en las habilidades del lenguaje se conocen como afasia progresiva primaria y generalmente involucran los lóbulos frontal y temporal dominantes (para la mayoría de las personas, estos se encuentran en el lado izquierdo del cerebro). Estas variantes vienen en tres subtipos principales: semántica, no fluida y logopénica. El subtipo semántico conduce principalmente a una pérdida de comprensión de palabras. El vocabulario de una persona afectada disminuye con el tiempo, lo que les dificulta cada vez más leer, escribir y comprender conversaciones. Las personas con el subtipo sin fluidez tienen problemas para hablar pero retienen el significado de las palabras. En las primeras etapas de este subtipo, las personas pueden tener dificultad para pronunciar palabras y arrastrar las palabras. En etapas avanzadas, pueden dejar de hablar por completo. Aquellos con la variante logopénica luchan por encontrar las palabras correctas durante una conversación. A medida que avanza la enfermedad, estas personas pueden tener dificultades para comprender oraciones complejas.

El deterioro del movimiento es el síntoma más prominente de las otras variantes. Esto a veces ocurre cuando la FTD surge junto con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), un trastorno neurodegenerativo que conduce a una pérdida progresiva de las neuronas involucradas en el movimiento.

Todas estas variantes se superponen hasta cierto punto, dice Yolanda Pijnenburg, neurólogo y profesor de los Centros Médicos de la Universidad de Amsterdam. “Los síndromes son más distinguibles cuando están en sus estados iniciales”, dice ella. “Pero cuando están más avanzados, comienzan a parecerse más entre sí”.

Determinar las causas

La FTD generalmente se asocia con la pérdida de neuronas en los lóbulos frontal y temporal del cerebro. Pero, ¿qué causa esa pérdida? Los exámenes post-mortem de los cerebros de las personas con FTD han revelado que la afección está relacionada principalmente con la acumulación anormal de dos proteínas: tau y TDP-43, las cuales también se cree que están relacionados con el Alzheimer. Los científicos han encontrado otras proteínas que podrían ser responsables de FTD, pero las alteraciones en tau y TDP-43 representan más de 90 por ciento de los casos en totaldice Chiadi Onyikeneuropsiquiatra de la Universidad Johns Hopkins.

Los estudios sugieren que una mutación genética es la causa de FTD en aproximadamente un tercio de las personas afectadas. Más de una docena de mutaciones están vinculados a la condición, y los más comunes parecen estar en genes específicos que conducen a acumulaciones anormales de tau y TDP-43.

Pero los científicos saben poco sobre las causas de la enfermedad en los otros dos tercios de las personas afectadas sin una afección hereditaria, las que tienen la llamada DFT esporádica. El único factor de riesgo identificado hasta ahora es un historial de conmoción cerebral o lesión cerebral traumática, dice Finger. Pero eso solo explica una pequeña proporción del riesgo, agrega, porque la mayoría de las personas con FTD no han tenido tales lesiones cerebrales, y la mayoría de las personas que las han tenido no desarrollan FTD.

Conociendo los signos

Hay varios desafíos en el diagnóstico de FTD, según Pijnenburg. actualmente toma un promedio de 3.6 años para que las personas reciban un diagnóstico preciso de la afección. La mayoría de los que tienen FTD, en particular la variante conductual, no se dan cuenta de que se está produciendo un cambio y rara vez buscan ayuda médica por su cuenta. Otro problema es que tales cambios de comportamiento pueden tener explicaciones alternativas, como depresión u otra condición de salud mental. Pijnenburg dice que es importante destacar que existe una relativa falta de conciencia pública sobre la enfermedad.

Un diagnóstico definitivo de FTD solo es posible si los investigadores realizan un examen cerebral post mortem, señala Finger, o si una persona porta una mutación autosómica dominante, en la que una sola copia de un gen mutado puede provocar la enfermedad.

Pero existen otras herramientas para evaluar la FTD, que incluyen evaluaciones neurológicas y psiquiátricas, neuroimágenes, exámenes genéticos y análisis del historial médico de una persona. Las técnicas de neuroimagen, como la resonancia magnética o la tomografía por emisión de positrones, pueden revelar signos de daño o anomalías funcionales en el cerebro que indican FTD. Cribado genético puede identificar mutaciones asociadas con FTD en el subconjunto de personas con FTD que los tienen. Según Pijnenburg, estas técnicas pueden señalar con precisión en algún lugar entre 74 por ciento a 93 por ciento de casos de FTD.

Investigadores de todo el mundo ahora están estudiando a personas que portan mutaciones genéticas relacionadas con FTD pero que no tienen síntomas. Este es un intento de comprender cómo surge la enfermedad y ayudar potencialmente a desarrollar tratamientos, incluidas terapias que podrían retrasar, detener o incluso prevenir la enfermedad.

En Canadá y varios países europeos, un consorcio de investigación denominado Iniciativa de demencia frontotemporal genética (GENFI) ha estado realizando un estudio que sigue a más de 1000 personas con mutaciones genéticas relacionadas con FTD. El grupo está tratando de determinar cómo se pueden detectar cambios tempranos en individuos asintomáticos que se han considerado en riesgo, dice el coordinador de GENFI. jonathan rohrer, neurólogo del University College London. Ahora, 10 años después del estudio, Rohrer dice que las observaciones de comportamiento y patología cerebral hasta ahora indican que cambios sutiles en la cognición y la estructura del cerebro puede ocurrir años antes del inicio de los síntomas.

Genfi fuerzas Unidas en 2019 con investigadores con sede en los EE. UU., Australia y varios países de Asia, América del Sur y África para formar la Iniciativa de Prevención de la Demencia Frontotemporal (FPI), dice Rohrer. Los equipos involucrados están reuniendo sus datos para crear un registro internacional de participantes de investigación de FTD que pueden inscribirse en ensayos clínicos. Eventualmente, el esfuerzo de investigación global planea prepararse para ensayos clínicos de tratamientos que podrían evitar que las personas desarrollen síntomas de FTD.

Probando nuevos tratamientos

El estudio de personas con formas genéticas de FTD ya ha llevado a una variedad de posibles tratamientos modificadores de la enfermedad, y algunos se están probando en ensayos clínicos. Estos incluyen un ensayo de fase 3 para un tratamiento dirigido a la progranulina, una proteína multifuncional cuyos niveles reducidos en FTD conducen a una acumulación de TDP-43. También se están realizando ensayos para terapias destinadas a restaurar o controlar la actividad de los genes mutados relacionados con FTD conocidos.

Los científicos esperan que, si estos tratamientos funcionan, algunos también puedan usarse para ayudar a las personas con DFT esporádica. “Debido a la similitud en la patología molecular subyacente, hay una idea creciente en el campo de que las terapias para formas genéticas pueden traducirse a formas esporádicas”, dice Finger.

Pero Rohrer señala que antes de que eso suceda, los científicos deben superar otro gran obstáculo para tratar la FTD esporádica: identificar biomarcadores, como aquellos que pueden revelar proteínas tau o TDP-43 en la sangre y el líquido cefalorraquídeo o mediante imágenes, para determinar qué procesos patológicos están en juego.

Por ahora, hay formas de manejar y tratar síntomas específicos de FTD. Una faceta clave de la atención actual es la educación de la familia y los cuidadores. Otros enfoques incluyen intervenciones psicoterapéuticas y farmacéuticas que se enfocan en síntomas conductuales o cognitivos específicos y dificultades del habla. La fisioterapia o la terapia ocupacional pueden abordar los problemas del lenguaje y del movimiento, mientras que los cambios en estilo de vida o ambiente (como limitar la conducción o el uso de tarjetas de crédito, mantener un entorno tranquilo y proporcionar rutinas estructuradas) puede ayudar con los síntomas conductuales. Onyike dice que los investigadores también están comenzando a buscar formas de ayudar a estimular la función cerebral, por ejemplo, al combinar la terapia del habla con la estimulación cerebral en personas con afasia.

Aunque todavía no hay tratamientos modificadores de la enfermedad disponibles, los investigadores encuentran algo prometedor en el progreso de la terapéutica en los últimos años. “Somos optimistas y estamos avanzando”, dice Onyike. “Hace diez años, los ensayos clínicos trataban sobre medicamentos para reducir los síntomas o mejorar la cognición. Hoy se trata de detener la neurodegeneración y hacer rehabilitación cerebral”.